Здесь он учился у Джеймса и стал в 1898 г. профессором. В 1912 г. он вернулся в Европу, где вел уединенный образ жизни и написал свои главные произведения. Но влияние они имели главным образом в США. Поздний Сантаяна рассматривал свою жизнь как жизнь духа, что, однако, не означало отказа от натуралистического мировоззрения, сторонником которого он стал еще в молодости. Философ считал, что корни человеческого духа в материи, ибо он — функция животной жизни. Если бы дух не был заключен в какое-либо тело, то он бы не существовал. Тем не менее в поздний период Сантаяна несколько отдалился от других философов-реалистов, в его учении стали звучать экзистенциалистские мотивы. 
Одна из самых ярких работ Сантаяны – это «Скептицизм и животная вера», которая является введением к четырехтомному произведению «Сферы Бытия». В работе «Скептицизм и животная вера» Сантаяна особое внимание уделяет вопросам обыденного сознания и здравого смысла. Рассмотрим вкратце, как Сантаяна подходит к этим вопросам.